Nitric oxide là gì? Các công bố khoa học về Nitric oxide

Superoxide dismutase giảm thiểu tổn thương trong nhiều quá trình bệnh lý, cho thấy gốc superoxide anion (O2-.) là một loài độc hại trong cơ thể sống. Một mục tiêu quan trọng của superoxide có thể là nitric oxide (NO.) được sản xuất bởi nội mô, đại thực bào, bạch cầu trung tính và đuôi thần kinh não. Superoxide và NO. được biết đến sẽ kết hợp nhanh chóng để tạo thành anion peroxynitrite ổn định (ONOO-). Chúng tôi đã chỉ ra rằng peroxynitrite có pKa là 7,49 +/- 0,06 ở 37 độ C và dễ dàng phân hủy sau khi bị proton hóa với thời gian bán phân hủy 1,9 giây ở pH 7,4. Sự phân hủy của peroxynitrite tạo ra một chất oxy hóa mạnh với mức độ phản ứng tương tự như gốc hydroxyl, qua việc đánh giá qua quá trình oxy hóa của deoxyribose hoặc dimethyl sulfoxide. Lượng sản phẩm hình thành, gợi ý cho gốc hydroxyl, là 5,1 +/- 0,1% và 24,3 +/- 1,0% tương ứng, từ peroxynitrite đã thêm vào. Sự hình thành sản phẩm không bị ảnh hưởng bởi chất tạo chelate kim loại diethyltriaminepentaacetic acid, cho thấy rằng sắt không cần thiết để xúc tác quá trình oxy hóa. Ngược lại, desferrioxamine là một chất ức chế cạnh tranh mạnh mẽ của oxidation do peroxynitrite khởi xướng vì có phản ứng trực tiếp giữa desferrioxamine và peroxynitrite thay vì tạo chelate với sắt. Chúng tôi đề xuất rằng superoxide dismutase có thể bảo vệ mô mạch máu bị kích thích để sản xuất superoxide và NO. trong điều kiện bệnh lý bằng cách ngăn cản sự hình thành của peroxynitrite.

Sự phát hiện rằng tế bào động vật có vú có khả năng tổng hợp nitric oxide (NO) dạng tự do đã tạo ra một động lực phi thường cho nghiên cứu khoa học trong tất cả các lĩnh vực sinh học và y học. Kể từ khi được mô tả lần đầu tiên như một yếu tố thư giãn có nguồn gốc từ nội mô, NO đã phát triển thành một thiết bị tín hiệu cơ bản điều chỉnh hầu như mọi chức năng tế bào quan trọng, cũng như là một chất trung gian mạnh mẽ gây tổn thương tế bào trong một loạt các điều kiện khác nhau. Bằng chứng gần đây cho thấy hầu hết độc tính tế bào được quy cho NO thực chất là do peroxynitrite, được sản xuất từ phản ứng kiểm soát khuếch tán giữa NO và một gốc tự do khác, ion superoxide. Peroxynitrite tương tác với lipid, DNA và protein thông qua các phản ứng oxy hóa trực tiếp hoặc thông qua các cơ chế gián tiếp do gốc tự do điều khiển. Những phản ứng này kích thích các phản ứng tế bào dao động từ những điều chỉnh tinh tế trong tín hiệu tế bào đến tổn thương oxy hóa mạnh mẽ, khiến tế bào bị chết theo cách hoại tử hoặc apoptosis. Trong cơ thể, sự hình thành peroxynitrite đại diện cho một cơ chế bệnh lý quan trọng trong các tình trạng như đột quỵ, nhồi máu cơ tim, suy tim mãn tính, tiểu đường, sốc tuần hoàn, các bệnh viêm mãn tính, ung thư và rối loạn thoái hóa thần kinh. Do đó, các chiến lược dược lý mới nhằm loại bỏ peroxynitrite có thể đại diện cho các công cụ điều trị mạnh mẽ trong tương lai. Bằng chứng hỗ trợ cho các vai trò mới này của NO và peroxynitrite được trình bày chi tiết trong bài tổng quan này.

Oxit nitric khác với hầu hết các chất truyền tín hiệu liên bào vì nó khuếch tán nhanh chóng và đồng nhất qua hầu hết các mô mà không bị phản ứng nhiều, nhưng không thể được vận chuyển qua hệ mạch do bị phân hủy nhanh bởi oxyhemoglobin. Sự khuếch tán nhanh chóng của oxit nitric giữa các tế bào cho phép nó tích hợp cục bộ các phản ứng của mạch máu với độ nhiễu, điều chỉnh tính dẻo synap trong các tế bào thần kinh và kiểm soát hành vi dao động của các mạng lưới thần kinh. Oxit nitric không nhất thiết chỉ tồn tại trong thời gian ngắn và về bản chất không phản ứng mạnh hơn oxy. Độ phản ứng của oxit nitric tự nó đã được ước lượng quá mức trong môi trường phòng thí nghiệm vì không có cơ chế nào để loại bỏ oxit nitric. Oxit nitric tồn tại trong dung dịch trong vài phút ở nồng độ micromolar trước khi phản ứng với oxy để tạo ra các chất oxy hóa mạnh hơn như nitrogen dioxide. Trong cơ thể sống, oxit nitric bị loại bỏ chỉ trong vài giây qua sự khuếch tán hơn 100 micromet qua các mô để vào hồng cầu và phản ứng với oxyhemoglobin. Độc tính trực tiếp của oxit nitric tương đối khiêm tốn nhưng được tăng cường lớn khi phản ứng với superoxide để tạo thành peroxynitrit (ONOO-). Oxit nitric là phân tử sinh học duy nhất được sản xuất với nồng độ đủ cao để cạnh tranh với superoxide dismutase cho superoxide. Peroxynitrit phản ứng tương đối chậm với hầu hết các phân tử sinh học, làm cho peroxynitrit trở thành chất oxy hóa chọn lọc. Peroxynitrit biến đổi tyrosine trong các protein để tạo ra nitrotyrosines, để lại dấu vết có thể phát hiện trong cơ thể sống. Việc nitrat hóa các protein cấu trúc, bao gồm neurofilaments và actin, có thể làm gián đoạn sự lắp ráp filament với những hậu quả bệnh lý nghiêm trọng. Các kháng thể chống lại nitrotyrosine đã phát hiện ra sự nitrat hóa trong xơ vữa động mạch người, thiếu máu cơ tim, phổi bị nhiễm trùng và căng thẳng, bệnh viêm ruột, và xơ cứng teo cơ bên.

The objective of this study was to determine whether nitric oxide (NO) is responsible for the vascular smooth muscle relaxation elicited by endothelium-derived relaxing factor (EDRF). EDRF is an unstable humoral substance released from artery and vein that mediates the action of endothelium-dependent vasodilators. NO is an unstable endothelium-independent vasodilator that is released from vasodilator drugs such as nitroprusside and glyceryl trinitrate. We have repeatedly observed that the actions of NO on vascular smooth muscle closely resemble those of EDRF. In the present study the vascular effects of EDRF released from perfused bovine intrapulmonary artery and vein were compared with the effects of NO delivered by superfusion over endothelium-denuded arterial and venous strips arranged in a cascade. EDRF was indistinguishable from NO in that both were labile (t1/2 = 3-5 sec), inactivated by pyrogallol or superoxide anion, stabilized by superoxide dismutase, and inhibited by oxyhemoglobin or potassium. Both EDRF and NO produced comparable increases in cyclic GMP accumulation in artery and vein, and this cyclic GMP accumulation was inhibited by pyrogallol, oxyhemoglobin, potassium, and methylene blue. EDRF was identified chemically as NO, or a labile nitroso species, by two procedures. First, like NO, EDRF released from freshly isolated aortic endothelial cells reacted with hemoglobin to yield nitrosylhemoglobin. Second, EDRF and NO each similarly promoted the diazotization of sulfanilic acid and yielded the same reaction product after coupling with N-(1-naphthyl)-ethylenediamine. Thus, EDRF released from artery and vein possesses identical biological and chemical properties as NO.

▪ Abstract  At the interface between the innate and adaptive immune systems lies the high-output isoform of nitric oxide synthase (NOS2 or iNOS). This remarkable molecular machine requires at least 17 binding reactions to assemble a functional dimer. Sustained catalysis results from the ability of NOS2 to attach calmodulin without dependence on elevated Ca²⁺. Expression of NOS2 in macrophages is controlled by cytokines and microbial products, primarily by transcriptional induction. NOS2 has been documented in macrophages from human, horse, cow, goat, sheep, rat, mouse, and chicken. Human NOS2 is most readily observed in monocytes or macrophages from patients with infectious or inflammatory diseases. Sustained production of NO endows macrophages with cytostatic or cytotoxic activity against viruses, bacteria, fungi, protozoa, helminths, and tumor cells. The antimicrobial and cytotoxic actions of NO are enhanced by other macrophage products such as acid, glutathione, cysteine, hydrogen peroxide, or superoxide. Although the high-output NO pathway probably evolved to protect the host from infection, suppressive effects on lymphocyte proliferation and damage to other normal host cells confer upon NOS2 the same protective/destructive duality inherent in every other major component of the immune response.

Tóm tắt —Bằng chứng tích lũy cho thấy stress oxy hóa làm thay đổi nhiều chức năng của nội mô, bao gồm cả sự điều hòa trương lực mạch. Sự bất hoạt của nitric oxide (NO ^· ) bởi superoxide và các gốc oxy hóa mạnh khác (ROS) dường như xảy ra trong các điều kiện như tăng huyết áp, tăng cholesterol máu, tiểu đường, và hút thuốc lá. Mất NO ^· liên quan đến các yếu tố nguy cơ truyền thống này có thể phần nào giải thích tại sao chúng gây ra xơ vữa động mạch. Trong số nhiều hệ thống enzyme có khả năng sinh ra ROS, xanthine oxidase, NADH/NADPH oxidase, và synthase nitric oxide nội mô không ghép cóp đã được nghiên cứu kỹ lưỡng trong các tế bào mạch máu. Khi vai trò của các nguồn enzyme ROS khác nhau này trở nên rõ ràng, có thể sẽ có thể sử dụng các phương pháp điều trị cụ thể hơn để ngăn chặn sự sản sinh của chúng và cuối cùng là chỉnh sửa rối loạn chức năng nội mô.